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娱乐平台冷冻干燥技术简介
发表于:2020-05-23 00:24

  冷冻干燥是通过升华流程从质料中除去网罗冰正在内的冷冻溶剂,并通过解吸流程除去联络的水分子的流程。

  冷冻干燥和冷冻干燥是凭据干燥发作的地址和行业瓜代利用的名称。受控冷冻干燥确保产物的温度正在流程中足够低,以防备干燥产物的个性和外观的任何改变。这是一种极好的技能,用于支撑种种热敏质料,比如机合、血浆、卵白质、药物和微生物。

  当固体(冰)直接造成蒸汽而不最先颠末液体(水)相时,它被称为升华。我正在线对升华观点的完全领略看待深刻剖析冷冻干燥流程至合紧急。如下图所示,正在水的相图中,升华必要低压。

  升华是一种相变,可能通过向冷冻产物增加热能来告终。正在冷冻干燥流程中,升华可能粗略地形容为:

  有用的冷冻干燥除了供给延伸的存在限日以外,还应当或许临盆具有可耐受的成效程度的重构岁月短的产物。该流程必需是可反复的,每个程序都有昭着的岁月、压力和温度参数。看待很众操纵,干燥产物的效力和视觉个性也是至合紧急的。

  安放正在冷冻干燥机内的(冰)冷凝器由制冷体例冷却。该制冷体例还可用于冷却产物室内的货架,用于产物冷冻。

  真空体例网罗一个独立的真空泵,该真空泵连绵到一个连绵的产物室和一个气密冷凝器。

  分别于杂乱性,掌握体例常常网罗压力和温度传感技能。缜密的掌握器将有助于编制一份完好的冷冻干燥“配方”,还将网罗跟踪冷冻干燥流程转机景况的选项。操纵和利用(即实习室与临盆)裁夺了冷冻干燥机掌握体例的遴选。

  常常,产物室是具有安放产物的架子体例的较大的室,或者是具有连绵的烧瓶的歧管。

  冷凝器的效率是吸引产物中升华的蒸汽。因为冷凝器相看待产物冰仍旧正在较低的能量程度,蒸汽将冷凝并返回冷凝器中的固体样子(冰)。

  接下来,升华的冰汇集正在冷凝器中,并正在冷冻干燥轮回结果时手动移除(除霜程序)。产物的冰点和塌陷温度裁夺了冷凝器所需的温度。制冷体例应能使冷凝器的温度大大低于产物的温度。

  正在货架冷冻干燥机中,冷凝器可能安放正在通过蒸汽端口连绵到产物腔室(内部冷凝器)的孑立腔室(外部冷凝器)中,或者安放正在产物腔室内。

  歧管冷冻干燥机取决于境遇要求,以赐与产物升华热。因为等量的热量通过溶剂蒸发而被去除,于是这种热量输入不再熔化产物。最进步的冷冻干燥机可能供给热源来加快或掌握干燥流程,而且它们可能操纵制冷体例来鼓励单位内的产物冷冻。

  冷冻干燥机可能很容易地依照产物室的类型来划分: ( 1 )货架干燥机,个中产物位于托盘中或直接正在货架上;( 2 )歧管干燥机,个中产物常常被预冷冻并正在烧瓶中;以及( 3 )组合单位,其具有两种干燥选项。

  冷冻干燥机也可按用处和范畴举办划分: ( 1 )工艺开拓和放大的试点单元,( 2 )探求和开拓的实习室台式单元,( 3 )较大的临盆范畴单元。必要小心的是,中试范畴的冷冻干燥机除了用于工艺放大管事以外,还用于产物研发和小批量临盆操纵。

  冷冻干燥机的遴选取决于产物的个性,也取决于很众其他基于操纵的变量,网罗产物将正在个中干燥的容器、容纳每批待干燥量所需的端口或货架面积的数目、待冷凝的冰的总体积以及是否存正在任何有机溶剂。另一个必要酌量的身分是干燥产物的类型和形式及其最终操纵。

  紧急的是为产物遴选适应的容器。托盘、烧瓶和小瓶是最常睹的产物容器。如有或者,应遴选一个容器,使产物的最大厚度小于“( 2厘米)。看待产物污染是重要题目的某些操纵,也可供给由Tyvek和Gore - Tex制成的专用容器。

  另外,还供给了可拆卸底部的产物托盘,娱乐平台可正在利用小瓶时利用。托盘装上小瓶后,放正在冷冻干燥机的架子上,然后滑动托盘底部。这种技能使小瓶或许直接搁正在架子上,也鼓励了热量向产物的通报。手套箱是可用于冷冻干燥特定产物的独特容纳体例的实例,极端是当存正在无益物质时。

  为了开拓一种有用的冻干手法,应当无误领略冻干质料的物理性子。尽量有些产物是粗略的晶体质料,但冻干的产物众人詈骂晶的;当这些产物被冷冻时,它们酿成玻璃态。

  配方和加工开拓是使产物为冷冻干燥做好企图并可用于其特定操纵的环节程序。增加到制剂中的赋形剂的类型可明显影响产物的热性子及其正在可行岁月内冷冻干燥的或者性。

  货架冷冻干燥机中的冷冻干燥必要计划管事轮回或流程,这有时被称为“配方”。产物的干燥和冷冻常常涉及众个程序。确定每个程序的孑立岁月、压力和温度扶植分外紧急。

  看待冻干的每一种特定制剂或产物,必需凭据产物的量、产物的独特性子和利用的容器来开拓冻干流程。没有通用的“安适”配方可用于一齐产物。

  正在抽真空和劈头干燥流程之前,样品必需所有冷冻。倘若将未冷冻的产物置于真空下,它或者会膨胀到容器外部。

  正在粗略歧管冷冻干燥机的景况下,凭据数目将产物放正在烧瓶或小瓶中,然后正在孑立的兴办中冷冻。外壳浴槽、模范实习室冷冻机和直接浸入液氮是供给的遴选。

  正在壳(浴)冷冻中,装有样品的烧瓶正在冷冻浴中盘旋,从而同意样品正在烧瓶壁上冷冻。这种冷冻手法添补了产物的外面积并减小了厚度。提议不要将大块样品冷冻正在烧瓶底部,由于样品太厚,无法有用去除水分。烧瓶也或者因为不匀称的应力而破碎。

  更杂乱的货架冷冻干燥机具有集成到产物货架中的冷冻技能,使得正在冷冻干燥机内冷冻产物成为或者。产物或者以散装样子直接装载到产物托盘上,或者预先装载到小瓶中,随后变更到货架上。

  应用货架冷冻干燥机,可能切确掌握影响晶体尺寸和产物冷冻速度的冷却速度。冷冻干燥流程的速率可能通过更大的冰晶来普及,这是因为跟着冰晶的升华,正在产物的干燥部门中留下了更大的蒸汽通道。

  因为过冷的影响,货架冷却速率不必定会出现较大的冰晶。当过冷液体最终冻结时,它很容易发作,导致冰晶变小。正在存正在很少用于冰核化的微粒的清洁室境遇中,存正在相当豪爽的过冷。有些生物成品不行承袭大的冰晶,应当用较小的冰晶尺寸冷冻干燥。

  筑筑和刷新干燥工艺的我正在线环节程序是确定产物的临界塌陷温度。恰是这一临界温度确定了产物正在首次干燥时可承袭的最高温度,而不会塌陷或熔化。介电电阻剖析和热剖析(冷冻干燥显微镜和差示扫描量热法)是用于确定产物临界温度的常用技能。

  冷冻产物正在构造上可分为无定形玻璃或结晶玻璃。晶体产物具有昭着界说的“低共熔”冰点/熔点,即其塌陷温度。另一方面,冷冻干燥具有相应“玻璃化变更”温度的无定形产品要困可贵众。

  正在无定形产物中,坍塌温度常常比玻璃化变更温度高几度。尽量大无数冷冻干燥的质料本质上詈骂晶的,但常常利用“共晶”一词(不无误地)来申明任何产物的熔化/冷冻。

  凭据美邦食物和药物料理局《非肠道冷冻干燥反省指南》( http : / / ,筑制商应剖析产物的共晶点(临界塌陷温度)。确定必要冷冻干燥的一齐新的可摄入或可打针药物制剂的崩解温度是一个很好的推行。

  正在不知晓产物临界温度的景况下,必要试错法来确定适应的一次干燥温度。最初,可能利用低压和低温的迟缓守旧轮回。然后正在随后的轮回中添补压力和温度,直到巡视到熔融回退或塌陷的证据,注解产物过热。

  有些无定形产品(比如甘氨酸或甘露醇)正在最初冷冻时酿成结晶不所有的亚稳态玻璃。云云的产物可能从热管理流程中获取,也称为退火。为了获取更所有的结晶,产物的温度正在退火岁月轮回(比如,从40℃到20℃不断几个小时,然后回到40℃)。退火的其他所长是晶体孕育更大,相应的干燥岁月更短。

  正在利用有机溶剂时,冷冻干燥流程必要加倍小心。必要更低的温度来冷冻和冷凝有机溶剂,由于这些有机溶剂容易绕过冷凝器并最终损坏真空泵。有冷冻干燥机制冷计划,供给冷冻和随后冷凝某些有机溶剂所需的较低搁板和冷凝器温度。

  或者必要液氮( LN2 )捕集器或特别的滤筒来捕集或冷凝具有极低冷冻温度的特定溶剂。管理挥发性和/或潜正在危急质料时,应试虑安适身分。

  本质上,冷冻干燥的干燥部门是由一次干燥和二次干燥两部门构成的流程。正在冷冻干燥流程中从产物中除去的大部门水是通过正在低级干燥程序时一齐逛离冰晶的升华。正在一次干燥流程中,有机溶剂也被去除。

  低级干燥或升华是一个迟缓的流程,正在较冷的温度下举办,安适地低于产物的临界塌陷温度。升华必要热能来胀舞相变流程从固态到气态。冷冻干燥产物时应试虑对流、传导和辐射三种传热方法。

  正在一个粗略的歧管干燥器中,热量重要通过方圆境遇的辐射和对撒播递到产物/烧瓶中。对进入产物的热流简直没有掌握,这使得调整流程更具挑衅性。正在管理塌陷温度低的产物时,或者必要对烧瓶举办包装或隔热,以低重热通报速率并防备塌陷。

  正在货架冷冻干燥机内,大部门热量通过传导通报到产物中,容器/托盘/产物与货架的外面接触必需最大化。然而,为了产物匀称性和流程掌握的宗旨,对流和辐射效应也必要酌量。

  来自产物室内壁的辐射热将导致安放正在搁板周边的小瓶/产物比安放正在搁板中心的产物干燥得更疾(正在冷冻干燥中称为“边际效应”)。

  时常用于研发和中试冷冻干燥机的丙烯酸门所发出的辐射具有更大的影响,安放正在这些干燥机前的产物常常干燥速率最疾。于是,临盆冷冻干燥机被开拓成具有小视窗和金属门。为维护起睹,可将一片铝箔吊挂正在预冻干燥器内的产物前,这将彰着遏制产物的视线,而且正在流程中无法举办巡视。

  因为货架接触常常不牢靠,对撒播热有助于鼓励产物匀称干燥。100至300毫托限制内的体例压力常常将鼓励足够量的对流。正在低于50毫托的超低体例压力下,供给对流的气体分子较少,干燥速率较慢/不匀称是或者的。

  一次干燥常常是一个自上而下的流程,正在产物干燥时,有一个了然的升华前沿穿过产物。

  界面下面是一种含有冰晶的产物,它还必要升华,而界面上面是一种干燥的产物,即“蛋糕”。正在一次干燥亲密尾声时,当一齐的逛离冰晶都被所有升华后,产物看起来将被干燥。可是,因为产物上附着有“吸附”水分子,水分含量仍可正在5 % - 10 %的限制内。

  如前所述,每个冷冻产物都具有特别的临界温度。正在一次干燥时,产物温度应安适地仍旧正在该临界温度以下,以防备塌陷。产物的温度取决于冰界面处的蒸汽压,而该蒸汽压又取决于体例真空程度设定点以及进入产物的热通报速度(通过改良货架温度来调整)。

  正在设定压力和温度参数的景况下,随后将低级干燥不断一段岁月,该岁月足以使一齐冰晶升华。

  看待歧管冷冻干燥,该流程受到室内境遇温度和体例压力设定点的刺激。因为对进入产物的热通报速度缺乏掌握,大无数歧管干燥器正在较低压力下守旧操作,以仍旧产物温度较低。

  因为大无数商用冷冻干燥机不行牢靠地将线毫托以下,正在极冷的产物温度(低于40℃)下,不行告终为冰蒸汽压的20 % - 30 %的体例压力设定点。正在这些冷产物温度下,冷冻干燥举办得分外迟缓。

  有很众剖析技能可用于确定低级干燥是否已毕。用热电偶探头监测产物温度正巧是最根本的技能。

  正在主动一次干燥岁月,定量的产物温度将低于搁板温度设定点,由于搁板的热量用于升华相变。一朝冰晶升华结果,产物的温度就会升高并亲密货架的温度。当产物温度等于货架温度时,可能断定一次干燥已毕。

  除了计划有用干燥产物的配方以外,刷新(缩短)周期长度也詈骂常有效的,极端是倘若存正在工艺放大或反复临盆的或者性。冷冻干燥也可能是一个众天的流程。通过剖析众个身分,可能大大缩短轮回岁月:

  应用低共熔/塌陷温度讯息的轮回优化必要一种迭代手法,及时丈量低级干燥时产物的温度,随后对货架温度扶植举办相干修削。这可能正在产物热电偶的助助下手动已毕,或者倘若正在小瓶中干燥,可能采用主动智能体例。

  必要酌量的最紧急身分之一是临盆冷冻干燥机的外率清洁室境遇和大无数试验安装运转的实习室境遇之间的改变。颗粒的改变会明显影响产物冷冻和冰晶的巨细。

  常常,实习室中试范畴的货架冷冻干燥机用于开拓一个轮回,用于工艺放大到更大的临盆范畴单位。另外,货架温度匀称性和传热个性的相通性看待确保实习室中开拓的冻干工艺或许有用地变更到临盆冷冻干燥机是至合紧急的。

  常常,临盆冷冻干燥机被设备为正在清洁室境遇中操作,而且具有蒸汽灭菌( SIP )和当场明净( CIP )的潜力。倘若必要,工艺适应美邦食物和药物料理局条例21 CFR 11是另一个临盆酌量身分。可是,该法则恳求对流程安适和掌握制订某些模范。

  冻干产物具有高吸水性,于是冷冻干燥后将其密封正在密闭容器中分外紧急,以避免大白正在大气中的再水化。可能设备具有“窒碍”技能的冷冻干燥机,以便正在产物仍处于单位内的部门真空下时密封产物。塞子常常是正在装有部门插入塞子的小瓶长进行的。

  搁板折叠,使得每个搁板向下胀舞安放正在相邻搁板上的塞子/小瓶。正在窒碍/密封产物之前,用惰性气体(比如干燥氮气)回填也是常睹的做法。

  除了正在每个轮回后冲洗体例和除霜冷凝器以外,旧例的冷冻干燥机庇护常常网罗目视反省一齐垫圈和密封件以及按期转换真空泵油。缜密的掌握器供给了运转按期体例测试和/或揭发测试的技能,以确保安装依照原始工场样板管事。

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